Pour Niko Bellic, fraîchement débarqué du cargo dans lequel il a quitté l'Europe, son arrivée est l'espoir d'échapper à son passé. Pour son cousin, Roman, c'est la possibilité de faire fortune ensemble à Liberty City, une ville où tout est possible.

Au fur et à mesure que leurs dettes s'accumulent et qu'ils tombent dans le milieu du crime poussé par une série d'escrocs, de voleurs et de sociopathes, ils découvrent que la réalité est bien différente que leurs rêves dans une ville qui voue un culte à l'argent et au statu social, une ville qui se révèle être un paradis pour les uns et un cauchemar vivant pour les autres.